(Wien, 30.9.2012) Die modellhafte Untersuchung von Kombinationstherapien bei Blutkrebs zeigt das Potential der molekularmedizinischen Forschung für das Verständnis komplexer Krankheiten und mögliche Therapien. Die Arbeit wurde am 30. September 2012 im advanced online vom renommierten Fachjournal Nature Chemical Biology publiziert. bene durch eine reziproke Translokation von Chromosom 9 und 22 gekennzeichnet ist. Dieses genetische Ereignis bewirkt die Bildung der in der Natur nicht vorkommenden Fusionskinase BCRABL. Dieses Enzym weist kontinuierlich aktive Signaleigenschaften auf, die einen Wachstumsvorteil bewirken und - davon abhängig - das Wachstum der betroffenen Leukämie- Klone begünstigen. Zur wirksamen Bekämpfung wurden deshalb mehrere Medikamente entwickelt, die darauf abzielen, BCR-ABL gezielt zu blockieren. Die Wirkstoffe haben nicht nur die Behandlung der CML revolutioniert, sondern sind auch ein Modellbeispiel für das Konzept der wirkungsvollen, zielgerichteten Krebstherapie. Leider können, wie in der großen Mehrheit der therapeutischen Ansätze gegen Krebs, im Laufe der Behandlung Resistenzen entstehen.
Die Medikamente werden aufgrund von Mutationen in Krebsgenen wirkungslos. Während gegen die meisten dieser Mutation therapeutische Optionen existieren, gibt es aber auch Ausnahmen, wie die sogenannte Gatekeeper-Mutation, die mit zielgerichteten Molekülen nicht therapierbar ist. In diesem Therapie-resistenten Setting hat Erstautor Georg Winter, PhD-Student und Mitarbeiter des Forschungslabors von Giulio Superti-Furga in einer Kooperation mit zwei weiteren CeMMLaboratorien ( Keiryn L. Bennett, Massenspektrometrie, Jacques Colinge, Bioinformatik), dem Massachusetts Institute of Technology MIT, Cambridge, Massachusetts, (Laborleiter Forest M. White) und der Medizinischen Universität Wien (Peter Valent) nun im Rahmen der vorliegenden CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH der Österreichischen Akademie der Wissenschaften Lazarettgasse 14, AKH BT 25.3, 1090 Wien, Austria, Tel. +43-1/40160-70011, office@cemm.oeaw.ac.at, www.cemm.at Studie systematisch jeweils zwei der bekannten Medikamente gekoppelt untersucht. Die Analyse des therapeutischen Potentials der Kombinations-Therapie hat gezeigt, dass sich die Kombination zweier Therapeutika, Danusertib und Bosutinib als besonders wirkungsvoll erweist und hochsynergetisch den Zelltod in therapieresistenten Modellen induziert. In der Folge konnte diese Wirkweise auch im Mausmodell und in Zellen von Patienten bestätigt werden. Es hat sich gezeigt, dass beide zielgerichteten Wirkstoffe eine poli-pharmakologische Wirkweise haben und nicht nur an einem Protein binden sondern an einem ganzes Spektrum, bestehend aus jeweils 30-40 Proteinen ansetzen. So kann die Kombination der beiden BRC-ABL-Inhibitoren trotz Therapie-Versagen in der Monotherapie erfolgreich sein und durch seine Wirkung auf das molekulare Netzwerk den Zelltod herbeiführen.
„Das Besondere und Neue an unserer Studie ist nicht nur das Ausloten eines möglichen Einsatzes von Kombinations-Therapien bei Resistenzen, es ist vor allem der komplexe, postgenomische Ansatz, der es uns ermöglicht, ein Verständnis für die Erkrankung und die Wirkweise von Medikamenten auf Systemebene zu entwickeln“, so Giulio Superti-Furga, Studienleiter und Wissenschaftlicher Direktor des CeMM: „Die Studie unter Einbeziehung verschiedenster molekularmedizinischer Analysemethoden hat deshalb Modellcharakter und könnte ein Schub für die internationale systempharmakologische Forschung sein.“ Die Arbeit wurde in Nature Chemical Biology publiziert und ist von unmittelbarer Relevanz für das wachsende Feld der Systempharmakologie. Sie wurde zum Teil über Mittel der "GEN-AU" Initiative des Bundeministeriums für Wissenschaft und Forschung und aus Mitteln des FWF finanziert. Georg E. Winter1#, Uwe Rix1#§, Scott M. Carlson2†, Karoline V. Gleixner4, Florian Grebien1, Manuela Gridling1, André C Müller1, Florian P. Breitwieser1, Martin Bilban3, Jacques Colinge1, Peter Valent4,5, Keiryn L. Bennett1, Forest M. White2 and Giulio Superti-Furga1. Systems-pharmacology dissection of a drug synergy in imatinib resistant CML. Nature Chemical Biology. 1CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Vienna, Austria; 2Department of Biological Engineering and Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA; 3Clinical Institute for Medical and Chemical Laboratory Diagnostics, Medical University of Vienna, Vienna, Austria 4Department of Internal Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; 5Ludwig Boltzmann Cluster Oncology, Vienna, Austria CeMM - Kurzprofil Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften arbeitet an einer patientengerechteren, personifizierten Medizin der Zukunft und an einer zielgerechteren klinischen Wertschöpfung der Grundlagenforschung. Es verfolgt eine anwendungsorientierte Forschung auf dem Gebiet der Molekularmedizin durch die Zusammenführung und gegenseitige Beeinflussung von Grundlagen- und klinischer Forschung, wobei Krebs, Entzündungsprozesse und immunologische Krankheiten zu den wichtigsten Forschungsgebieten zählen.