Ruth Ladenstein sagt: OKIDS hat Erfolgsgeschichte geschrieben. Die Zahlen sprechen für sich: 142 Machbarkeitsanfragen für Kinderstudien an OKIDS Zentren in Österreich und Unterstützung von 273 Kinderarzneimittelstudien und Registern durch OKIDS einschließlich der Rekrutierung von 3704 PatientInnen und Patienten im Kinder- und Jugendbereich in den letzten 10 Jahren!“ Damit konnte ein maßgeblicher Beitrag zur Verbesserung der Medikamente für Kinder geleistet werden. Vor allem können unsere jungen PatientInnen von einem früheren Zugang zu innovativen neuen Medikamentenklassen profitieren.
Zu den Kongress Highlights zählten zweifelsohne die Erfolgsgeschichten aus der Klinik im Spektrum der Seltenen Erkrankungen. OKIDS ExpertInnen berichteten über eindrucksvolle therapeutische Verbesserungen und künftige Ansätze in der Diagnostik und Therapie folgender Erkrankungsbilder (siehe Anhänge):
- der Homozygoten familiäre Hypercholesterinämie (Univ.-Prof. Dr. Greber-Platzer: Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde),
- der Cystischen Fibrose (Univ.-Prof. Dr. Ernst Eber: Medizinische Universität Graz, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde),
- Adipositas und Typ 2 Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen (Univ.-Prof. Dr. Daniel Weghuber: Uniklinikum der Universitätsklinik /Landeskrankenhaus für Kinder- und Jugendheilkunde, Salzburg),
- Langerhanszell Histiozytose (PD DDr. Caroline Hutter: St. Anna Kinderspital) sowie
- Harnstoff Zyklus Störungen (Univ.-Prof.Dr. Daniela Karall (Med. Universität Innsbruck)
- seltenen neuropädiatrischen Erkrankungen (PD Dr Gudrun Gröppel von der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Johannes Kepler Universität Linz).
Ein Fokus wurde auch auf Strategische Partnerschaften für Kinder in Österreich und in der EU gelegt. PD.Dr. Johannes Pleiner-Duxneuner (GPMed, Roche Austria) beleuchtete die Nutzung von Gesundheitsdaten im Spannungsfeld zwischen Forschung und Datenschutz. Dr. Sylvia Nanz (Pfizer Corporation Österreich) erklärte die Besonderheiten der Impfstoffentwicklung bei Kindern während Ing. Claas Röhl (EUPATI Österreich, Neurofibromatose Kinder, Allianz der onkologischen PatientInnenorganisationen) die gelungene Kooperation der Patientenorganisation NF Kinder mit der Univ. Klinik Wien als Expertisezentrum für junge Patienten mit Neurofibromatose berichtete und Mag. Elisabeth Weigand von Pro Rare über die Versorgungsaspekte bei Kindern mit seltenen Erkrankungen informierte.
Europäische Perspektiven der Arzneimittelentwicklung und Neues aus der Gesetzgebung rundeten den 3. OKIDS Kongress ab. Die gesetzlichen und strukturellen Adaptierungen im Rahmen der neuen Verordnung für klinische Studien (Clinical Trial Regulation: CTR) wurden von Dr. Stefan Strasser (BASG-AGES) beleuchtet während Univ.-Prof. Mag. Dr. Nikolaus Forgó (Vorstand des Instituts für Innovation und Digitalisierung im Recht, Universität Wien) im Kontext klinischer Studien über das Datenschutzrecht und aktuelle europarechtliches Perspektiven berichtete. Dr. Dejan Baltic (Amgen GmbH) stellte die Arzneimittelentwicklung und CTR aus der Sicht der Industrie dar während Heidrun Hildebrand (Bayer AG) über das laufende IMI2 Projekt – connect4children (c4c) zur Verbesserung der studienbezogenen, klinischen Infrastruktur in Europa berichtete.
Die Podiumsdiskussion zum Thema „Gemeinsam Hürden überwinden“ (VR DI Dr. Michaela Fritz (Medizinische Universität Wien), KR Mag. Alexander Herzog (PHARMIG – Verband der pharmazeutischen Industrie Österreichs), Univ.-Prof. Dr. Ruth Ladenstein (OKIDS GmbH), PD Dr. Johannes Pleiner-Duxneuner (GPMed, Roche Austria GmbH), Ing. Claas Röhl (EUPATI und Pro Rare) und Dr. Stefan Strasser (BASG-AGES) ) widmete sich dem österreichischen Engagement für Medikamenteninnovationen für Kinder und den Möglichkeiten der multiplen Nutzung von Daten von Kindern und Jugendlichen aus Registern und Studien und deren potentielle Nutzung im Rahmen von Medikamentenentwicklungen.
Eröffnet wurde der Kongress von Univ.-Prof. Dr. Daniela Karall, der Präsidentin der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) und moderierend begleitet von Dr. Vera Russwurm für Teilnehmer von Patienten- und Elternverbänden, Ärzten, Industrie, Behörde und Politik.
Kurzinformationen zu den Erfolgsgeschichten aus der Klinik
Prof.Dr. Susanne GREBER-PLATZER
Die homozygote Familiäre Hypercholesterinämie (hoFH) ist sehr seltene Erkrankung mit einer geschätzten Häufigkeit von 1:300.000 und verursacht extrem erhöhte LDL-Cholesterinwerte im Blut bereits von Geburt an. Dies führt zu einem frühzeitige Risiko für eine schwere Herz-Kreislauf Erkrankung bereits im Kindesalter. Die Therapie mit fettreduzierter Diät und Cholesterin senkenden Medikamenten wirkt bei einer hoFH praktisch kaum und es bedarf einer Entfernung der Fette aus dem Blut mittels Säulenreinigung, genannt Lipidapherese, alle 1-2 Wochen.
Nun steht mit Evinacumab ein ANGPTL3 Antikörper zur Verfügung, der alle 4 Wochen verabreicht wird und zu einer 50%igen Absenkung von LDL-Cholesterin führt. Aktuell läuft hierzu die Zulassungsstudie für Kinder ab 5 Jahre und damit steht den an der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Wien behandelten Kindern eine effektive neue Therapie zur Verfügung, die das vorzeitige Auftreten von Herz-Kreislauferkrankungen minimieren soll.
Prof.Dr. Ernst EBER
CFTR Modulatoren (Potentiatoren und Korrektoren) sind eine Gruppe von Arzneistoffen zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose). Sie verbessern die Funktion des defekten CFTR Proteins und sind somit die ersten, zumindest teilweise kausal wirkenden Medikamente bei Patient*innen mit CF.
Der erste zugelassene CFTR Potentiator Ivacaftor (Kalydeco®) interagiert mit dem defekten CFTR Protein und erhöht seine Öffnungswahrscheinlichkeit. In klinischen Studien konnte bei Patient*innen mit mindestens einer G551D Mutation eine signifikante Verbesserung der FEV1 um etwa 10%, des Gewichts um etwa 2,5 kg, eine Reduktion der pulmonalen Exazerbationen und eine daraus resultierende bessere Lebensqualität nachgewiesen werden. Mittlerweile ist die Zulassung auf die folgenden Gating-Mutationen erweitert (ab 4 Monaten): G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R; darüber hinaus können Patient*innen mit einer R117HMutation behandelt werden. Insgesamt können mit Ivacaftor etwa 2% der Patient*innen mit CF in Deutschland und Österreich behandelt werden.
Kombinationspräparate
Die bereits seit Jahren zugelassenen Kombinationspräparate Ivacaftor und Lumacaftor (Orkambi®) sowie Ivacaftor und Tezacaftor (Symkevi®), also Kombinationen aus einem CFTR Potentiator (Ivacaftor) und einem CFTR Korrektor (Lumacaftor bzw. Tezacaftor) zeigen bei Patient*innen mit F508del Mutationen eine deutlich geringere Wirksamkeit.
Erst die Kombination von drei CFTR Modulatoren – den CFTR Korrektoren Elexacaftor und Tezacaftor und dem CFTR Potentiator Ivacaftor (Kaftrio®) hat für Patient*innen mit mindestens einer F508del Mutation den lange erhofften Durchbruch gebracht. Mit diesem Präparat können in Deutschland und Österreich aktuell über 80% der Patient*innen mit CF ab sechs Jahren behandelt werden. Mit dieser sogenannten Triple Therapie sind für Patient*innen mit einer F508del Mutation Verbesserungen der FEV1 von im Mittel deutlich über 10%, eine signifikante Reduktion der pulmonalen Exazerbationen und eine deutlich bessere Lebensqualität erreichbar.
Prof.Dr. Daniel WEGHUBER
Zentrale Botschaft: OKIDS bzw. unser CRCS mit der herausragenden Expertise von Dozent Lagler hat entscheidend beigetragen, dass zunächst akademische klinische Studien (EU finanziert, 7. Rahmenprogramm) hochqualitativ umgesetzt werden konnten. Die Qualität der Ergebnisse hat industrie-initiierte Forschung bei uns zur Folge gehabt, bei der wir international zentrale Rollen (z.B. international signatory PI bei der STEP TEENS Studie von Novo) bekommen haben. Das schlägt sich auch publikatorisch nieder.
Prof.Dr. Daniela KARALL
Neonatale Harnstoffzyklusdefekte haben eine Inzidenz von 1:50.000, die Sterblichkeit und Krankheitslast dieser Krankheitsgruppe ist nach wie vor sehr hoch, weil durch den gestörten Harnstoffzyklus hochtoxisches Ammoniak nicht entgiftet werden kann. Auch nach dem Überwinden der ersten hyperammonämischen Krise sind diese Kinder durch weitere Krisen gefährdet, die ihre neurologische Entwicklung sehr beeinträchtigen können. ist es Eine ursächliche Therapie wäre der Ersatz des fehlenden Gens, z.B. durch eine frühe Lebertransplantation (nicht so einfach). Ein anderer Zugang ist der Ersatz des Gens durch eine Infusion mit Leberstammzellen, entweder als Überbrückung bis zur Lebertransplantation oder überhaupt als Korrektur. Das Verfahren der Leberstammzellinfusion bei Kindern unter 12 Monaten mit Harnstoffzyklusdefekten ist Inhalt der reLiver-2 Studie.
PD Dr. Gudrun Gröppel
WOREE als mögliche Modellerkrankung für neurodegenerative Erkrankungen
Das WW domain-containing oxidoreducatase (WWOX) Gen wurde initial als mutmaßliches Tumorsuppressor Gen identifiziert. Zusätzlich zeigte sich in letzter Zeit, dass dieses Gen auch eine essentielle Rolle in der Hirnentwicklung spielt und somit ein Zusammenhang zwischen Varianten an diesem Gen und neurodegenerativen Erkrankungen besteht. So führen Varianten, welche zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Funktion führen, nicht nur zu einer frühkindlichen epileptischen Enzephalopathie (WOREE) oder zu der spinozerebellären Ataxie Typ 12 sondern das Gen wird auch mit Autismus-Spektrum-Störungen Störung (ASD), der Alzheimer Erkrankung, Multiple Sklerose oder ADHS in Verbindung gebracht. Das Spektrum der ZNS-Erkrankungen ist also breit und heterogen, aber es gibt derzeit nur ein geringes Verständnis der potenziellen Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen.
An der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde läuft derzeit eine Studie über das WOREE Syndrom (WWOX Related Epileptic Encephalopathy) um ein besseres Verständnis des Phenotyps und Genotyps der Erkrankung, des Pathways und der Protein- / Rezeptorfunktion zu erlangen. Diese Studie läuft multizenter mit den internationalen Netzwerken NETRE (Network for Therapy in Rare Epilepsies) und ESNEK (Erhebung seltener neurologischer Erkrankungen im Kindesalter). Gemeinsames Ziel ist es letztendlich einen Ansatz für eine auf das Protein oder Rezeptor gezielte Therapie zu ermöglichen. Ansätze für einen Adeno-assoziierten viralen Vektor (AAV9) gibt es bereits im Tiermodell.
PD DDr. Caroline HUTTER
Gesamtüberleben der Hochrisiko- LCH hat sich in den letzten Jahren durch Chemotherapie verbessert: in den LCH-1 bis 3 Studien an der Studienzentrale St. Anna wird das Gesamtüberleben der Patienten mit LCH mit Risikoorganbefall von 60% auf 90% verbessert.
Trotzdem gibt es nach wie vor eine Untergruppe an Patienten (jene mit Risikoorganbefall, die nicht gut auf Induktion ansprechen) bei denen 5-Jahres Überleben in der LCH-3 Studie (=letzte Studie) knapp über 60% war.
Derzeit prüft LCH-IV Studie Wirkung einer intensiveren Chemotherapie.
Neue Therapieoptionen für diese Patienten sind der Einsatz von RAF und MEK Inhibitoren. Seit einigen Jahren weiß man, dass bei allen Patienten mit LCH eine Mutation in dem sogenannten MAPK-Signaltransduktionsweg vorliegt. Wir haben im St. Anna Kinderspital als eine der ersten RAF-Inhibitoren für die Therapie der LCH eingesetzt und konnten zeigen, dass diese Inhibitoren zu einer raschen klinischen Remission führen (Kolenova, Blood Advances, 2017). So konnte man schwerkranke Patienten die nicht auf Chemotherapie angesprochen haben innerhalb weniger Tage klinisch stabilisieren. Allerdings rezidivierten die meisten Patienten beim Absetzen des Inhibitors. Inzwischen haben wir ein Konzept entwickelt, bei dem Chemotherapie mit den Inhibitoren kombiniert wird, was zu einer anhaltenden Remission führt und ein Absetzen des Inhibitors ermöglicht (Eder, Blood Advances 2022). Derzeit internationale Studie in Planung bei der eine Kombination Inhibitor mit Chemotherapie bei mehreren Patienten untersucht werden soll.
Zu OKIDS
OKIDS ist die einzige österreichische Institution für Kinderarzneiforschung, die mit breiter Vernetzung im In- und Ausland die Durchführung von klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen koordiniert.
Als eine Tochter der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde bieten wir ein in Österreich einzigartiges Koordinierungszentrum für die Erstellung klinischer Studien zur Verbesserung kindergerechter Arzneimittel an. Wir sind eine Non-Profit-Organisation und agieren ausschließlich zum Wohle der Forschung.
OKIDS Leistungen
Wir koordinieren die Abwicklung und Organisation von Kinderarzneimittelstudien innerhalb unseres hochspezialisierten Netzwerks von Kinderzentren an Kinderspitälern und Universitäten in ganz Österreich: Feasibility Check: Prüfung der Machbarkeit der Studien in Österreich unter Mitwirkung der beteiligten Kinderzentren.
Vertragsmanagement für Kinderarzneimittelstudien: Gemeinsam mit der Schnittstelle Klinik/Vertragswesen gewährleisten die Standorte eine rasche Vertragsprüfung unter Berücksichtigung zentrumsspezifischer Besonderheiten.
Zentrale und kompetente Koordination: Profitieren Sie von einem Ansprechpartner für alle Studienaspekte am Zentrum und der einfachen Einbindung aller benötigten PartnerInnen vor Ort. Die Teams der Standorte bieten umfassende Erfahrung und Kontinuität.
Personalservices: Vertrauen Sie auf kompetente Expertinnen und Experten aller Fachbereiche, die mit den lokalen Bedingungen vertraut sind. Die OKIDS Standorte helfen Ihnen bei der Auswahl des benötigten Studienpersonals.
Beratung und Service für Studienteams an Kinderzentren: Ein Aspekt, der für die erfolgreiche Durchführung von klinischen Prüfungen eine wesentliche Rolle spielt, ist geschultes und erfahrenes Personal. An den OKIDS Standorten in Wien, Graz, Innsbruck, Linz und Salzburg werden regelmäßig Schulungen rund um das Thema klinische Prüfungen angeboten.
Wir danken anlässlich unseres Jubiläums insbesondere den Unterstützern der 1. Projektperiode von 5 Jahre für Ihr Vertrauen:
Gefördert aus den Mitteln des Bundesministeriums für Gesundheit
Herrn BM Stöger und Dr. Auer &Team
Unterstützt durch die Pharmig – Verband der pharmazeutischen Industrie Österreichs
Dr. Rummler, Dr. Huber, Mag. Tieben
Gefördert aus den Mitteln „Gemeinsame Gesundheitsziele aus dem Rahmen-Pharmavertrag“
Weitere Details über laufenden Projekte und Fördermittel finden sich auf unserer WEB Page.
Unterstützende Unternehmen:
A.Menarini, Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Chiesi, CSL Behring, Fresenius Kabi, Gilead, InfectoPharm, MSD, Pfizer, Pharmig, Ratiopharm Teva, Roche, Sandoz, Sanofi, Sobi, ZGONC
Rückfragen & Kontakt:
Prof. Dr.Ruth Ladenstein ruth.ladenstein@okids-net.at
Andrea Mikolasek andrea.mikolasek@okids-net.at