Proteine vermitteln alle lebenswichtigen Prozesse in der Zelle. Deshalb betreibt die Zelle einen erheblichen Aufwand, um Ihre Proteine in der richtigen Form, zum richtigen Zeitpunkt und in der geforderten Menge zu produzieren. Auch Proteine, die bereits im Einsatz sind, müssen ständig auf Ihre Funktionsfähigkeit hin überwacht werden. Defekte Proteine können eine tödliche Gefahr für die Zelle und den ganzen Organismus darstellen und beim Menschen zu komplexen Krankheitsbildern wie etwa Morbus Parkinson, Kreutzfeld-Jacob disease (BSE) oder Alzheimer führen.
Reparaturwerkstatt und Müllentsorgung in der Zelle
Bei der Qualitätskontrolle kennt die Zelle kein Pardon; sie überprüft genau, wie die Proteine aussehen und ob sie ihre Arbeit in der Zelle ausführen können. Wissenschaftler am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien haben einen Faktor untersucht, der bei Bakterien an der Durchführung der Qualitätskontrolle der Proteine wesentlich beteiligt ist. In der kommenden Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Nature beschreiben die Forscher ihre neuesten Erkenntnisse über das Molekül DegP und seine erstaunlichen Eigenschaften: DegP erkennt defekte Proteine und repariert oder vernichtet diese innerhalb seines Reaktionszentrums.
Die Entscheidung über Leben oder Tod der eingefangenen und arbeitsuntüchtigen Proteine folgt der Aschenputtel-Strategie: die "Guten" ins Töpfchen und die "Schlechten" ins Kröpfchen. Sobald ein funktionsuntüchtiges Protein erkannt wird, bildet der DegP-Apparat eine Proteinhülle um das eingefangene Protein, eine Art molekularen Käfig. In diesem abgeschotteten Raum wird geprüft, ob das Substrat richtig gefaltet ist und wie groß ein möglicher Schaden ist. Bei Proteinen mit hoffnungslosen Schäden wird innerhalb kurzer Zeit eine Verdauungsmaschinerie in der Reaktionskammer des Molekülkomplexes angeworfen und das eingefangene Eiweiß in seine Bestandteile zerlegt. Bei nur leichten Defekten dient der DegP-Apparat hingegen als Reparaturwerkstatt. Nach der Behebung des Schadens werden die intakten Moleküle an ihren Zielort transportiert, wo sie ihre Aufgabe erfüllen können.
"Es ist erstaunlich, wie diese beiden gegensätzlichen Funktionen von nur einem Molekül ausgeführt werden können", so Dr. Tim Clausen, Initiator der Studie und Gruppenleiter am IMP. Bei der detaillierten Untersuchung dieses molekularen Aufräumkommandos der Zelle machten die Forschergruppen um Tim Clausen (Wien), Helen Saibil (London) und Michael Ehrmann (Duisburg-Essen) eine weitere Entdeckung: "Das DegP-Molekül kann die eigene Größe und Aktivität an seine Kunden, die Proteine, anpassen", so Tim Clausen. "Es lagern sich ganz einfach mehrere DegP Moleküle aneinander, bis ein Ziel-Protein vollständig in dem DegP-Käfig eingekapselt ist." Je größer der entstehende Komplex, desto höher ist auch dessen Wirksamkeit.
Neue therapeutsche Konzepte in Aussicht
Die neuen Einblicke in die Arbeitsweise von DegP, die in atomarer Auflösung gewonnen wurden, sollen helfen, bakterielle Infektionen besser zu bekämpfen. Werden beispielsweise durch eine heftige Immunantwort viele Proteine in der Zellhülle des Bakteriums geschädigt, so müssen diese möglichst rasch ersetzt werden. Diese erhöhte Nachfrage lässt den DegP-Betrieb des Bakteriums innerhalb kürzester Zeit auf Hochtouren laufen. "Durch einen hohen DegP-Betrieb sind krankheitserregende Bakterien in der Lage, den Immunattacken des menschlichen Körpers immer wieder zu trotzen", so Tim Clausen. "Wir untersuchen gerade, wie wir die Funktion dieser Müll-Entsorgungsanlage bei Bakterien durch die Entwicklung neuer Wirkstoffe unterbinden können. Wenn DegP nicht mehr funktioniert, können die schädlichen Bakterien nicht mehr im Wirtsorganismus überleben".
Neben der Entwicklung neuartiger Antibiotika-Konzepte ist der aufgeklärte DegP-Müllbeseitigungsmechanismus für viele neurodegenerative Krankheiten relevant. Auch beim Menschen sind verwandte Proteine von DegP an der Beseitigung fehlgefalteter und funktionsuntüchtiger Eiweiße beteiligt. Die menschlichen DegP-Verwandten werden mit Neuropathien wie Alzheimer und Parkinson in Zusammen-hang gebracht, wo fehlerhafte und nicht rechtzeitig entfernte Proteine verklumpen und Nervenzellen absterben lassen. Da die menschlichen Homologen dem DegP Protein in Aussehen, Funktion und Regulation ähneln, wenden sie vermutlich einen entsprechenden Aufräummechanismus an. "DegP zeigt uns ganz neue Strategien, wie man die Anreicherung von fehlgefalteten Proteinen vermindern kann. Insbeson¬dere kleine, gezielt synthetisierte Moleküle, die die protein-verdauende Aktivität von DegP anregen, stellen einen neuen interessanten Ansatz da, neurodegenerative Krankheiten zu therapieren." meint Tim Clausen vom IMP.
Witziges Detail am Rande: die mittels Proteinkristallographie gefundene Struktur des DegP-Komplexes ähnelt frappierend der Form eines Fußballs, womit auch der aktuelle Bezug zur Euro 2008 gegeben wäre.
Die Arbeit "Structural basis for the regulated protease and chaperone function of DegP" (Krojer et al.) erscheint demnächst in Nature und wird am 21. 5. um 19 Uhr auf www.nature.com elektronisch vorpubliziert (DOI 10.1038/nature07004).
Das Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) betreibt in Wien molekular-biologische Grundlagenforschung im internationalen Firmenverband Boehringer Ingelheim.
Rückfragehinweis: Dr. Heidemarie Hurtl IMP Communications Tel. +43 1 79730-3625 mobil: +43 664 8247910 mail: hurtl(at)imp.ac.at