Krebs wird nicht umsonst als „Der König aller Krankheiten“ bezeichnet. Die Krankheit ist so komplex wie vielseitig. Im Gegensatz zu normalen Zellen zeigen Krebszellen unbeschränktes Wachstum - sie lassen sich nicht durch wachstumshemmende Signale des Organismus bremsen. Unkontrollierte Wucherung der Zellen ist die Folge, es bilden sich Tumore mit katastrophalen Folgen für den Wirtsorganismus. Außerdem sind Krebszellen extrem wandlungsfähig. Sie können sich innerhalb von sehr kurzer Zeit an neue Bedingungen anpassen, indem sie Gene wieder "anschalten", die zum Beispiel in der Embryonalentwicklung wichtig sind, für gesunde, "erwachsene" Zellen aber längst stillgelegt wurden. Krebszellen nützen etwa genetische Programme, die eigentlich in ganz anderen Organen oder Gewebetypen aktiv sein sollten. Im Fokus der Grundlagenforschung steht die „ewige Jugend“ der Krebszelle. Denn im Gegensatz zu anderen Zellen „hören“ die Tumorzellen nicht mehr auf die Wachstumssignale des Körpers. Sie vermehren sich unbegrenzt und werden praktisch unsterblich.
Doch wie und warum entwickeln sich „normale“ Stammzellen zu Tumorstammzellen?
Was macht eine Krebszelle „unsterblich“?
Um die Krebsentstehung im Laufe der Organentwicklung zu verstehen, ist ein wichtiger Mechanismus maßgeblich - die sogenannte asymmetrische Zellteilung. Wenn eine Stammzelle sich teilt, wird einerseits eine weitere Stammzelle gebildet, während sich die zweite Tochterzelle zu einer spezialisierten Zelle entwickelt. Gerät dieser Prozess aus dem Gleichgewicht – etwa durch eine Mutation – kann dies zur Folge haben, dass aus einer Stammzellen nur noch Stammzellen hervorgehen. Man spricht von sogenannten Tumorstammzellen, die sich - wie auch Stammzellen - durch „Unsterblichkeit“ auszeichnen.
ForscherInnen rund um IMBA Vize-Direktor Jürgen Knoblich gingen dieser Frage nach und identifizierten bei der Fruchtfliege Drosophila einen bisher unbekannten Faktor zur Krebsentstehung.
Denn genau wie Säugetiere, können auch Fruchtfliegen an Tumoren erkranken. Bereits in den 1980er Jahren konnte anhand des Modelorganismus Drosophila die Existenz von Tumorsuppressor-Genen nachgewiesen werden - das sind Gene, deren Produkte die unkontrollierte Teilung genomisch geschädigter Zellen unterdrücken, und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindern können. Ist ein solches Gen defekt – etwa durch eine Mutation – können sich in Folge Tumoren entwickeln.
„Cherub“ als Jungbrunnen der Krebszelle
Überraschenderweise entscheiden nicht nur Mutationen der DNA über weiteres Zell- oder Tumorschicksal. Auch eine lange, nicht kodierende RNA, mit dem engelsgleichen Namen „Cherub“ scheint eine Schlüsselrolle zu spielen. „Interessanterweise wird Cherub bei normalen Fruchtfliegen nicht gebraucht, ist aber kritisch für die Krebsentstehung. Denn wenn sich Zellen in Tumoren teilen, entstehen dabei aus Nervenstammzellen unter Einfluss von „Cherub“ Tumorstammzellen,“ sagt Lisa Landskron Erstautorin der Studie. Während ihrer Doktorarbeit am Vienna BioCenter beschäftigte sie sich mit Aspekten der Tumorentstehung, die jenseits von DNA Mutationen liegen. „RNAs wie Cherub spielen offensichtlich für die Krebsentstehung eine zentrale Rolle, die bislang wenig erforscht war,“ ergänzt Landskron. Cherub trägt dazu bei, dass eine Krebszelle sich nicht weiter in eine Körperzelle entwickeln kann und so „für immer jung“ bleibt. Das Besondere daran: Verändert man Cherub durch eine Mutation, ist das Wachstum der Krebszellen eingeschränkt.
Jürgen Knoblich, renommierter Stammzellforscher und Vize-Direktor des IMBA hat mit seinen Gehirnorganoiden mittlerweile ein völlig neues Modelsystem erschlossen – zahlreiche seiner wissenschaftlichen Erkenntnisse verdankt er aber der altbekannten Fruchtfliege Drosophila. „Viele der fundamentalen Prozesse in Zellen funktionieren bei Menschen, Mäusen und Fruchtfliegen ähnlich. Bei Drosophila konnten wir nun ein wichtiges Rätsel der Krebsentstehung lüften. Könnten wir auch beim Menschen einen ähnlichen Mechanismus nachweisen, so wäre dies eine Basis für eine vollkommen neue Behandlungsmöglichkeit. Dazu arbeiten wir bereits am Tumormodel“, sagt Jürgen Knoblich.
Originalpublikation: “The asymmetrically segregating lncRNA cherub is required for transforming stem cells into malignant cells”, Landskron et al. (2018), Elife, https://doi.org/10.7554/eLife.31347
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