Die Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde (EMA) hat den von GlaxoSmithKline (GSK) entwickelten Wirkstoff Dabrafenib (Handelsname Tafinlar®) zur Monotherapie erwachsener Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen.1 Mit Dabrafenib steht nun eine weitere vielversprechende Behandlungs-option für das Melanom mit BRAF-V600-Mutation zur Verfügung.1, 2
Progressionsfreies Überleben deutlich verlängert
Die Zulassung von Dabrafenib beruht auf den Ergebnissen mehrerer internationaler, multi-zentrischer Studien. Dabei hatte die Phase-III-Studie BREAK-3 Dabrafenib mit Dacarbazin, der damaligen Standard-Chemotherapie, bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600E-Mutation verglichen.3 Zum vorab festgelegten Auswertungszeitpunkt im Dezember 2011 hatte Dabrafenib das relative Risiko für Erkrankungs-progression oder Tod im Vergleich zu Dacarbazin hoch signifikant um 70% verringert (HR = 0,30; p < 0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 5,1 Monaten unter Dabrafenib deutlich verlängert im Vergleich zu Dacarbazin (2,7 Monate). Eine Post-hoc-Analyse im Juni 2012 zeigte eine weiter verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 6,9 Monaten für Dabrafenib, die Daten für Dacarbazin unterschieden sich nicht von denen im Dezember 2011. Eine weitere Post-hoc-Auswertung vom Dezember 2012 zeigte nach 12 Monaten eine Überlebensrate von 70% mit Dabrafenib im Vergleich zu 63% mit Dacarbazin (HR = 0,76, 95% Konfidenzintervall 0,48; 1,21).1,4 „Die Zulassung von Dabrafenib ist ein bedeutender Schritt für Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom“, sagt der Leiter von GSK Oncology, Dr. Paolo Paoletti. „Wir von GSK sehen uns in der Pflicht, die Behandlungsoptionen für diese Patienten zu verbessern, und haben es geschafft, dieses vielversprechende Medikament in weniger als fünf Jahren zur Marktreife zu bringen.“
Weitere klinische Studien mit Dabrafenib:
- Die Studie BREAK-2, eine multizentrische, einarmige Phase II-Studie, in die Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF V600E- oder V600K-Mutation mit oder ohne voraus-gegangener Therapie eingeschlossen wurden.5
- Die Studie BREAK-MB, die bisher größte Studie, die bei Patienten mit Hirnmetastasen eines Melanoms durchgeführt wurde.6 Hirnmetastasen treten im fortgeschrittenen Stadium eines Melanoms häufig auf und stellen eine schwierig zu behandelnde Komplikation dar.7
Verträglichkeit von Dabrafenib
Das Sicherheitsprofil von Dabrafenib beruht auf Daten von fünf klinischen Monotherapiestudien mit insgesamt 578 Patienten.1 Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei mindestens 15% der Patienten auftretend) umfassten Hyperkeratose (übermäßige Verhornung der Haut), Kopf-schmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Papillome (gutartige Tumoren) der Haut, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
Über das maligne Melanom
Das Melanom, auch „schwarzer Hautkrebs“ genannt, ist ein bösartiger Tumor der Haut. Metastasierendes Melanom ist eine herausfordernde Erkrankung. 2008 starben weltweit 46.000 Menschen3, in Österreich 325 Menschen Im Frühstadium lässt sich der Tumor üblicherweise mit einer einfachen Operation heilen.8 Wenn das Melanom allerdings schon Metastasen in anderen Organen gebildet hat, ist die Behandlung schwierig, und die Erkrankung kann zum Tod führen.10 Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom liegt mit der herkömmlichen zytostatischen Chemotherapie bei ca. 12 Monaten, und die Überlebensrate nach 1 Jahr bei ca. 49%.11
Über Dabrafenib
Dabrafenib greift an dem durch die Mutation veränderten BRAF an. BRAF ist ein Schlüsselprotein in einem Signalweg (MAPK-Signalweg), der das normale Wachstum und Absterben von Zellen reguliert, auch in Zellen der Haut.12 Bei vielen Melanomen ist durch die Mutation von BRAF der MAPK-Signalweg und die Regulierung des Zellwachstums gestört, was ein unkontrolliertes Zell¬wachstum zur Folge hat.12 Durch die Bindung an mutiertes BRAF kann Dabrafenib den onkogenen Signalweg hemmen und dadurch zu einer Inhibierung der Proliferation von Tumorzellen führen.12 Vor der Verabreichung von Dabrafenib muss mithilfe eines Tests eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden, um die Eignung für die Therapie sicherzustellen. Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib bei Patienten mit Wildtyp-BRAF, also dem normalen Protein, sind nicht belegt; Dabrafenib sollte daher bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden.1
In anderen Ländern ist Dabrafenib möglicherweise noch nicht zur Behandlung von Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen.
Weitere Informationen zu Dabrafenib finden Sie auf der EMA-Homepage unter http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp.
Referenzen
1 Fachinformation Tafinlar®, Stand: September 2013
2 Platz A, Egyhazi S, Ringborg U et al. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008; 1: 395–405
3 Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–365
4 Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. An update on BREAK-3, a Phase III, randomized trial: dabrafenib vs dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation metastatic melanoma (MM). Poster-Präsentation beim ASCO Annual Meeting, 31.5. bis 4.6.2013 in Chicago, USA
5 Ascierto PA, Minor D, Ribas A et al. Phase II Trial (BREAK-2) of the BRAF Inhibitor Dabrafenib (GSK2118436) in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2013 Aug 5. [Epub ahead of print]
6 Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–1095
7 Davies MA, Liu P, McIntyre S, et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer 2011; 117: 1687–96
8 Statistik Austria 2012
9 AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutsche Krebshilfe e.V. (HRSG) Malignes Melanom. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Version 1.1-Februar 2013. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032- 024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf (letzter Zugriff: 26.08.2013)
10 Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206
11 Tas F. Metastatic Behavior in Melanoma: Timing, Pattern, Survival, and Influencing Factors. J Oncol 2012; doi:10.1155/2012/647684
12 Cantwell-Dorris ER, O'Leary JJ, Sheils OM. BRAFV600E: implications for carcinogenesis and molecular therapy. Mol Cancer Ther 2011; 10: 385–394
GlaxoSmithKline – eines der weltweit führenden forschungsintensiven Pharma- und Gesundheitsunternehmen – engagiert sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Menschen, indem sie ihnen ein aktiveres, gesünderes und längeres Leben ermöglicht.