Das Scheitern experimenteller Leberkrebs-Therapien, die gezielt gegen das Protein EGFR gerichtet sind, hat seine Ursache vermutlich in einer zu wenig spezifischen Auswahl an PatientInnen. Diesen Schluss erlauben Daten aus einem Doktoratskolleg des Wissenschaftsfonds FWF, die jetzt in NATURE Cell Biology veröffentlicht wurden. Die Daten belegen, dass die tumorfördernde Wirkung von EGFR ihren Ursprung nicht direkt im Tumorgewebe hat, sondern in umgebenden Zellen des Immunsystems (Makrophagen). Deswegen zeigen experimentelle Anti-EGFR-Therapeutika wahrscheinlich nur Effektivität in PatientInnen, die EGFR in den Immunzellen aufweisen. Das erweiterte Verständnis über das Vorkommen von EGFR bietet nun aber neue Ansatzmöglichkeiten für diese Therapien.
Leberkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumore. Limitierte Behandlungsoptionen bieten schlechte Aussichten. Groß war daher die Hoffnung, als vor einigen Jahren gezeigt wurde, dass ein spezielles Protein – der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) – in bis zu 70 Prozent aller Lebertumore gehäuft vorkommt und die Tumorentwicklung fördert. Man glaubte, einen Angriffspunkt für gezielte Therapien gefunden zu haben. Doch die Anwendung von Therapeutika zur Hemmung von EGFR erwies sich als Fehlschlag. Die erwartete Wirkung blieb weitestgehend aus. Zu wenig verstand man die Funktion von EGFR. Genau das hat jetzt eine Arbeit an der Medizinischen Universität Wien geändert.
Überraschendes Ergebnis
Im Zentrum der Arbeiten am Institut für Krebsforschung standen dabei Mausmodelle, in denen das Vorhandensein von EGFR in verschiedenen Zelltypen unterbunden wurde. So gelang es auch, Lebertumore zu züchten, deren Tumorzellen komplett frei von EGFR waren. Nach bisherigem Wissensstand wäre als Konsequenz ein geringeres Tumorwachstum zu erwarten gewesen. Doch bei der Analyse kam es zu einer Überraschung, wie die Koordinatorin des FWF-Doktoratskollegs "Inflammation and Immunity" Prof. Maria Sibilia ausführt: "Wir stellten das Gegenteil fest – die Tumore wuchsen stärker. Anders sah es bei Tumoren aus, bei denen EGFR nur in umgebenden Immunzellen fehlte. Hier erfolgte eine deutliche Verlangsamung des Tumorwachstums." Tatsächlich war es bis zu diesem Zeitpunkt nicht einmal bekannt, dass EGFR in diesen Immunzellen überhaupt existiert. Bei den als Kupffer-Zellen bezeichneten Zellen handelt es sich um Makrophagen, die besonders bei Entzündungen und Infektionen zum Schutz unseres Körpers aktiv werden – dass der EGFR einen tumorfördernden Einfluss in diesen Zellen hat, war nicht bekannt.
Um besser zu verstehen, wie die Aktivität von EGFR auf den Kupffer-Zellen das Tumorwachstum beeinflusst, analysierte das Team um Prof. Sibilia seine Funktion weiter. Dabei gelang es, eine komplexe Kette an zellulären Signalwegen zu entschlüsseln, die tatsächlich zu einem verstärkten Wachstum von Leberzellen führt. Dazu die Projektmitarbeiterin Mag. Karin Komposch: "Wir konnten zeigen, dass Verletzungen der Leber zur Freisetzung eines Botenstoffes, Interleukin-1Beta, führen. Dieser bewirkt über verschiedene Zwischenstufen, dass EGFR in Kupffer-Zellen die Produktion von Interleukin-6 beginnt. Dieser Stoff führt zu einer Vermehrung von Leberzellen. Prinzipiell soll diese Anregung von Zellwachstum der Reparatur geschädigten Gewebes dienen – kann aber eben auch ein unkontrolliertes Wuchern von Leberzellen und damit einen Tumor bewirken."
Therapie & Diagnose
Das neue Verständnis bietet aus Sicht des Teams nun eine neue Chance, EGFR-Inhibitoren in der Therapie von Leberkrebs einzusetzen. Denn tatsächlich müsste man diese Inhibitoren nur in PatientInnen anwenden, die den EGFR in den Kupffer-Zellen exprimieren, und nicht in PatientInnen, die den EGFR in den Tumorzellen/Leberzellen aufweisen. Würde es gelingen, diese Inhibitoren speziell nur in den Kupffer-Zellen wirken zu lassen, könnte dies das Tumorwachstum am stärksten reduzieren. Doch Mag. Komposch sieht auch noch eine andere wichtige Erkenntnis für die Krebsdiagnostik aus dieser Arbeit: "Das Vorhandensein von EGFR in den Kupffer-Zellen könnte wichtige Informationen zum zukünftigen Verlauf der Tumorentwicklung geben, wäre also ein wichtiger prognostischer Marker."
Insgesamt liefern diese Ergebnisse des FWF-Doktoratskollegs somit sowohl grundlegende Erkenntnisse über komplexe zelluläre Signalwege als auch konkrete Ansatzpunkte für neue Entwicklungen in Therapie und Diagnostik.
Originalpublikation
EGFR has a tumour-promoting role in liver macrophages during hepatocellular carcinoma formation. H. Lanaya, A. Natarajan, K. Komposch, L. Li, N. Amberg, L. Chen, S. K.Wculek, M. Hammer, R. Zenz, M. Peck-Radosavljevic, W. Sieghart, M. Trauner, H. Wang und M. Sibilia. Nature Cell Biology 16, 972–981 (2014) doi:10.1038/ncb3031